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Complicações microvasculares do diabetes: da fisiopatologia à aplicação

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Complicações microvasculares se constituem na principal causa de morbimortalidade em portadores de diabetes. Vamos falar aqui sobre os principais mecanismos envolvidos nessas lesões e o que podemos trazer desse conhecimento para a prática clínica diária.

Uma grande revisão publicada no JCEM traz detalhes da fisiopatologia das lesões microvasculares que afetam pacientes com hiperglicemia sustentada – independentemente do tipo de diabetes a que se faça referência. E aí surge a primeira questão:

O estado hiperglicêmico é suficiente para determinar os danos microvasculares do diabetes?

Não. A hiperglicemia funciona como um gatilho, mas não justifica todo o processo de injúria.

Múltiplas vias bioquímicas ligam os efeitos adversos da hiperglicemia às complicações microvasculares do diabetes. Ocorrem anormalidades na sinalização celular, expressão gênica e regulação da biologia e fisiologia celular.

A interação entre os seguintes fatores explica parte da fisiopatologia das lesões microvasculares no diabetes:

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A hipertensão arterial sistêmica pode funcionar como coadjuvante para o início e persistência do dano.

Por que algumas células são mais sensíveis aos efeitos da hiperglicemia?

Embora todas as células estejam igualmente expostas à hiperglicemia, o dano é maior naquelas que desenvolvem hiperglicemia intracelular, como por exemplo as endoteliais, que, ao contrário das outras, não podem regular negativamente o transporte da glicose quando expostas à hiperglicemia extracelular.

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Existe uma predisposição à lesão microvascular em tecidos específicos?

Sim. A microcirculação corporal apresenta propriedades variáveis de acordo com o órgão/tecido estudado. As reações ao dano e reparo também diferem entre os tecidos. As patologias microvasculares clássicas incluem retinopatia, nefropatia e neuropatia, mas cérebro, miocárdio, pele e outros tecidos também são afetados.

Ao discutirmos as complicações microvasculares do diabetes em tecidos específicos, devemos reconhecer que todos os órgãos de um indivíduo são afetados simultaneamente em graus variáveis. A disfunção microvascular evidenciada em um órgão pode funcionar como um marcador de lesão em outros sistemas.

Por que as complicações se perpetuam apesar do controle glicêmico ser alcançado?

O acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) resulta na mutação do DNA mitocondrial com aumento persistente da produção de superóxidos resultando na ativação contínua dos mecanismos envolvidos no processo de lesão celular.

Todos os pacientes expostos à hiperglicemia desenvolvem danos em órgãos alvo?

Não. A insuficiência renal crônica, por exemplo, afeta cerca de 20% a 40% dos pacientes diabéticos, o que sugere que genética ou fatores protetores endógenos ainda não identificados devem ter papel importante no seu desenvolvimento.

Além disso, um estudo avaliando pacientes com DM tipo 1 mostrou que 30% a 35% desses indivíduos não desenvolvem complicações microvasculares significativas a longo prazo, independentemente da hemoglobina glicada (HbA1c) e de outros fatores de risco clássicos para complicações vasculares do diabetes.

Acredita-se que além da presença de fatores metabólicos tóxicos deve haver fatores protetores igualmente importantes que poupariam a função celular.

Mais da metade dos pacientes diabéticos com microalbuminúria têm regressão deste marcador ao longo de seis anos de seguimento, o que também apoia a possibilidade de que fatores de proteção sejam comuns na população geral.

Como interferir na evolução das complicações microvasculares do diabetes?

Opções de tratamento capazes de retardar ou prevenir o desenvolvimento dessas complicações deveriam ser capazes de:

  1. Eliminar a hiperglicemia;
  2. Inibir os principais mecanismos que a hiperglicemia ativa para induzir a disfunção vascular;
  3. Neutralizar os aceleradores, como a inflamação e o estresse oxidativo;
  4. Ativar fatores de proteção tecido-específicos.

ALGUNS FATOS SOBRE COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES ESPECÍFICAS

  • RETINOPATIA DIABÉTICA (RD)

A hiperglicemia é um importante iniciador do processo da doença, induzindo alterações bioquímicas, fisiológicas, reológicas, hormonais e outras que culminam com diversas alterações anatômicas na retina de pacientes com diabetes.

Na tabela abaixo, dados de incidência segundo o WESDR (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy):

< 5 anos de doença

 

> 15 anos de doença

 
 

Qualquer RD

RD proliferativa

Qualquer RD

RD proliferativa

DM tipo 1

17%

Ausente

98%

48%

DM tipo 2

28%

2%

78%

16%

Microaneurismas e hemorragias da retina são lesões frequentes nessa população, porém não são patognomônicas do DM, podendo ser encontrados em 2 a 11% das pessoas com mais de 40 anos sem diabetes, quadro frequentemente associado à hipertensão arterial.

A presença/gravidade da RD funciona como um marcador de morbimortalidade no diabetes.

O risco de desenvolver complicações sistêmicas (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, amputação de membros inferiores, neuropatia diabética) é maior nos pacientes com RD proliferativa quando se compara àqueles com retinopatia mínima ou ausente.

O uso criterioso de agentes hipoglicemiantes é o principal método para prevenir ou retardar a progressão da RD, no entanto há evidências de que outros tratamentos também podem ser protetores. Estudos relataram que os inibidores da enzima conversora da angiotensina bem como o fenofibrato reduzem o risco de progressão da RD.

  • DOENÇA MICROVASCULAR CEREBRAL

Em comparação com a população geral, o risco de demência é 1,5 a 2,5 vezes maior em adultos com DM tipo 2. Mesmo indivíduos que apresentam evidências de desregulação metabólica (hiperglicemia e resistência à insulina) sem diagnóstico de DM apresentam anormalidades cerebrais estruturais e funcionais semelhantes àquelas encontradas no DM2.

Há evidências de que indivíduos com complicações microvasculares periféricas associadas ao DM2 apresentam risco elevado de complicações microvasculares cerebrais.

  • MÚSCULO CARDÍACO E ESQUELÉTICO, TECIDO ADIPOSO E PELE

A disfunção microvascular é um fenômeno generalizado, e quando afeta tecidos como músculo esquelético e cardíaco, pele e tecido adiposo, contribui para defeitos metabólicos e funcionais nesses tecidos.

A diminuição da vascularização do tecido adiposo e muscular esquelético e suas consequências metabólicas têm sido alvo de muitos estudos.

A microcirculação miocárdica promove a entrega de oxigênio, nutrientes e hormônios, além da remoção de produtos metabólicos finais do miocárdio. Alterações no fluxo e volume sanguíneo microvascular podem afetar profundamente o metabolismo, a função e a saúde do miocárdio.

A disfunção microvascular da pele tem papel importante na cicatrização tardia/deficiente de feridas no diabetes. Isso se aplica tanto à cicatrização pós-cirúrgica quanto à cicatrização espontânea de feridas, como é notado nas úlceras do pé diabético.

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  • DOENÇA MICROVASCULAR RENAL

Seu desenvolvimento e progressão são claramente afetados por variáveis ​​clínicas, incluindo o controle da glicemia e da pressão arterial, além de apresentar papel importante da predisposição genética.

O sucesso no controle dessas variáveis visto ​​nas últimas décadas juntamente com outros avanços no gerenciamento dos fatores de risco reduziram os índices de progressão para doença renal terminal, no entanto, o aumento da prevalência do diabetes compensou significativamente esse progresso. Consequentemente, o diabetes continua a ser um dos principais contribuintes para a insuficiência renal e o aumento associado da mortalidade por doença cardiovascular observada na doença renal terminal.

  • NEUROPATIA DIABÉTICA (ND)

A ND é responsável por 50% a 75% das amputações não-traumáticas. O espectro das síndromes clínicas neuropáticas descritas em pacientes com diabetes inclui disfunção de quase todos os segmentos do sistema nervoso somático, periférico e autônomo, que podem ocorrer de forma isolada ou combinada.

A neuropatia diabética é subdiagnosticada. Ao se apresentar de forma insidiosa com sinais e sintomas inespecíficos pode mimetizar outras doenças e passar de forma despercebida enquanto se instala. Mesmo quando o quadro é sintomático, menos de um terço dos médicos reconhece a neuropatia diabética ou a discute com seus pacientes.

Testes diagnósticos específicos podem auxiliar no diagnóstico e tratamento. O controle glicêmico e metabólico intensivo pode influenciar significativamente o desenvolvimento ou a progressão da ND, mas não reverte a neuropatia já estabelecida.

Em resumo:

A microcirculação desempenha múltiplas funções nos diversos tecidos. Serve como um canal para a troca de gases respiratórios, nutrientes e resíduos metabólicos. Consequentemente, a lesão microvascular pode expressar alterações comuns e únicas em diferentes locais. A dinâmica entre a lesão microvascular e o reparo determina a manifestação da lesão específica em cada tecido, o que ocorre de maneira distinta de outras doenças vasculares.

Ainda há muito a se desvendar quanto à fisiopatologia dessas lesões, consequentemente nossa capacidade de intervir com sucesso para prevenir ou reverter a doença microvascular é bastante limitada.

Mas ao mesmo tempo que faltam terapias específicas, estudos já deixaram claro que além de um controle individualizado dos níveis glicêmicos, lipídicos e pressóricos, é fundamental estimular nossos pacientes a abandonar o tabagismo e praticar exercícios físicos regularmente, atitudes que podem minimizar as disfunções trazidas pelo diabetes.

Referências Bibliográficas:

  • Diabetic Microvascular Disease: An Endocrine Society Scientific Statement. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.
  • Diabetes Mellitus – Mecanismos das complicações diabéticas micro e macrovasculares. Ruy Lyra e Ney Cavalcanti

Dra. Daniele Zaninelli é endocrinologista formada pela Universidade Federal do Paraná (UFPR) e atua em Curitiba. CRM-PR: 16876

Fonte: PEBMED

Publicado em 01/04/2018.